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不純物管理に関する経緯と現状について

不純物管理

2020.10.14

不純物管理に関する経緯

浙江華海薬業における遺伝毒性(変異原性)不純物の混入について、これまでの経緯を以下に示します。

浙江華海薬業では積極的に査察を受け入れ、原因究明査察をPMDA、USFDA、EDQM、EMA、TGAやMFDAにより8回(計50日間、24人の査察官により12製品について)受けています。また、査察後も規制当局と面会し、改善状況の報告やニトロソアミン不純物の分析法の提供なども行っています。

 

不純物管理への対応

浙江華海薬業ではAPIへ遺伝毒性不純物混入の原因特定及びその対応を行って参りました。

混入原因及びその対応は以下の通りです。

【構造設備/製造方法・手順等に起因する混入】

①製造方法由来のニトロソアミン類の発生

対応:

1.製法の改良及び改良製法におけるリスク分析の実施

2.原材料の追加規格の設定

3.日常管理項目の設定

4.出荷規格の設定

②同一ラインでの製造による交叉汚染

対応:

1.製造ラインの専用化

2.同一品目において異なる製造方法をとる場合、切り替え時の洗浄を厳格に実施

追加対策:

1.製造ラインにおける洗浄が困難な箇所(ボールバルブ内、配管末端部/分岐部など)を特定し、全ての箇所の分解洗浄や洗浄バリデーションによる再評価・洗浄後の確認を実施し、異物の蓄積を防止

2.ワーストケースでも洗浄バリデーションを実施し、異物が付着した状態での洗浄の適格性を確認

 

【使用する原料の汚染に起因する混入】

①出発物質/原材料からの混入

対応:

1.出発原料は研究開発の段階で異物汚染を防止した製法を開発し、購入品は製造所から異物汚染防止製法を開示されたものを購入

2.徹底したサプライヤー管理を実施

②回収原材料における交叉汚染

対応:

1.原則として回収原料、回収溶媒は自社にて精製などの処理を実施し、履歴管理を徹底

2.回収溶媒の使用回数ごとに不純物プロファイルを確認し、必要に応じて不純物を特定し製品品質への影響評価を実施

3.回収溶媒の貯蔵タンクも品目、製造ごとに貯蔵し、交叉汚染を防止

 

上記の対応以外にも以下のような対応を行っております。

【そのほかの不純物混入防止対応】

①不純物管理における手順書の見直し

上記4つの混入原因に対応する全ての手順書を見直し、改訂、新規作成を実施

②分析機器の拡充

ICP-MS、NMR、LC-MS/MS、GC-MS/MSやQ-TOFなど多数の分析機器を設置し、全てのフェーズで遺伝毒性不純物を確認できる体制を構築

 

③最終製品における遺伝毒性不純物の管理値(限度値)を厳格に設定

ECによる「COMMISSION IMPLEMENTING DECISION of 2.4.2019」及びFDAによる「Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs」にも準拠

 

※なお、浙江華海薬業では遺伝毒性不純物管理だけでではなく、元素不純物などの様々な不純物管理を実施しております。

 

 

日本、アメリカ、欧州における輸出状況

Chuannanサイト及びその製品について、ファーハイグループの各国への対応と現状は以下のようになっています。

 

《日本》

  • Chuannanサイト:

全製品輸出停止(特別査察)後、GMP適合性調査を2回(実地及び書面)受け、いずれも適合

  • サルタン系API:

査察による指摘事項を改善し、ニトロソアミン不純物の混入を抑制した新製法を確立・リスク分析を完了。

新製法ロサルタンカリウムをMF登録。

  • サルタン系以外のAPI:

ニトロソアミン不純物のコンタミネーションがないことが確認された1品目及びGMP適合性調査を受けた2品目の計3品目を輸出(当該APIを用いた製剤について、新規で製造販売承認申請があり、審査・適合性調査(交叉汚染についての確認も含む)の上、製造販売承認を取得)

 

 

《アメリカ》
2021年7月、FDAによる計7日間の実地査察が行われた。

また、ニトロソアミン不純物の混入を抑制した新製法バルサルタン原薬を用いた製剤が審査中であり、新製法ロサルタンカリウム原薬を用いた製剤は審査待ち。

 

 

《欧州》
査察の指摘事項に対する改善がその後に実施された実地査察において認められ、ニトロソアミン不純物の混入を抑制した新製法によるバルサルタン、改良製法によるロサルタンカリウムの販売を再開。(新製法ロサルタンカリウム原薬はCEPを取得)

 

 

 

遺伝毒性不純物管理に関するより詳細な情報やニトロソアミン不純物の混入を抑制したサルタン系原薬の新製法などにつきましては、可能な限りご説明させていただきます。どうぞ弊社までお問い合わせください。

 

更新日:2021年8月4日

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